زانوميلين

الأسماء التجارية

كوبينفي (COBENFY): زانوميلين وكلوريد التروسبيوم.

KarXT: الاسم السابق للمزيج المركّب من زانوميلين والتروسبيوم خلال مرحلة التطوير.

آلية العمل

يعمل زانوميلين بوصفه ناهضًا لمستقبلات الأستيل كولين المسكارينية، ويحفّز أساسًا مستقبلات M1 وM4 في الجهاز العصبي المركزي. وينشّط هذه المستقبلات في الدماغ، ويساعد على تنظيم نشاط النواقل العصبية، وخصوصًا مسارات الدوبامين والغلوتامات. ويُحسّن ذلك التواصل بين الخلايا العصبية ويساعد على تقليل أعراض الفصام. وعلى خلاف مضادات الذهان التقليدية، لا يحجب زانوميلين مستقبلات الدوبامين D2 مباشرةً. ويُستخدم بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم، الذي يحجب المستقبلات المسكارينية الطرفية لتقليل الآثار الجانبية الكولينية غير المرغوبة.

الحرائك الدوائية

الامتصاص

يُعطى زانوميلين عن طريق الفم بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم، ويُمتص عبر الجهاز الهضمي إلى مجرى الدم. ويصل إلى ذروة تركيزه في البلازما بعد نحو ساعتين من تناوله (Tmax). وللطعام تأثير طفيف في امتصاص زانوميلين، مع أن الوجبة الغنية بالدهون قد تزيد التعرّض الكلي له، المُقاس بالمساحة تحت المنحنى (AUC)، بنحو 30%. وتزداد تراكيزه في البلازما تبعًا للجرعة، ويصل إلى مستويات الحالة المستقرة خلال نحو 3–5 أيام من الاستخدام المنتظم. ويُوصى بتناول المستحضر المركّب على معدة فارغة وفقًا للوصفة الطبية.

التوزيع

يتوزّع زانوميلين على نطاق واسع في الجسم بعد امتصاصه إلى مجرى الدم. ويبلغ حجم توزيعه الظاهري نحو 10,800 لتر، مما يشير إلى توزيعه الواسع في أنسجة الجسم. ويرتبط ببروتينات البلازما بنسبة مرتفعة تبلغ نحو 95%. ويتوزّع في أنسجة مختلفة، بما فيها الجهاز العصبي المركزي، حيث يؤثّر في مستقبلات M1 وM4 المسكارينية في الدماغ. ويساعد هذا التوزيع على إحداث تأثيراته العلاجية لدى مرضى الفصام.

الأيض

يُستقلب زانوميلين بدرجة كبيرة في الكبد بعد تناوله عن طريق الفم. ويحدث أيضه أساسًا عبر منظومة إنزيمات السيتوكروم P450 ‏(CYP450)، وخصوصًا CYP2D6 وCYP2B6 وCYP1A2 وCYP2C9 وCYP2C19. كما يُستقلب بواسطة إنزيمات أحادي الأكسجين المحتوية على الفلافين، وخصوصًا FMO1 وFMO3. وتحوّل هذه العمليات الأيضية زانوميلين إلى مستقلبات مختلفة قبل إطراحه من الجسم. وتؤدي وظائف الكبد دورًا مهمًا في أيضه، وقد يزداد التعرّض للدواء لدى المرضى المصابين بقصور كبدي. لذلك، ينبغي تقييم وظائف الكبد قبل العلاج وأثناءه عند وجود داعٍ سريري.

الإطراح

يُطرح زانوميلين من الجسم أساسًا عبر البول والبراز بعد خضوعه لأيض واسع في الكبد. وتُطرح نحو 78% من الجرعة المُعطاة عبر البول، أساسًا على هيئة مستقلبات، بينما تُطرح نحو 12% عبر البراز. وتُطرح في البول نسبة تقل عن 0.01% من الدواء دون تغيير. ويبلغ عمر النصف لإطراح زانوميلين نحو خمس ساعات، وتبلغ تصفيته الظاهرية نحو 1950 لترًا/ساعة. ويُزال الدواء من الجسم عبر العمليات الأيضية، يليها الإطراح الكلوي والإطراح عبر البراز.

الديناميكا الدوائية

زانوميلين ناهض لمستقبلات الأستيل كولين المسكارينية، ويؤثّر أساسًا في مستقبلات M1 وM4 في الجهاز العصبي المركزي. ويحفّز هذه المستقبلات في الدماغ، ويساعد على تنظيم نشاط النواقل العصبية، بما فيها إشارات الدوبامين والغلوتامات. ويدعم تنشيط مستقبلات M1 الوظائف المعرفية، مثل الذاكرة والانتباه والتعلّم، بينما يساعد تنشيط مستقبلات M4 على تنظيم نشاط الدوبامين وتقليل الأعراض الذهانية. وعلى خلاف مضادات الذهان التقليدية، لا يحجب زانوميلين مستقبلات الدوبامين D2 مباشرةً. ويساعد على تحسين الأعراض الإيجابية والسلبية للفصام عبر المسار الكوليني. ويُستخدم بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم، الذي يحجب المستقبلات المسكارينية الطرفية ويقلّل الآثار الجانبية الكولينية غير المرغوبة، مثل الغثيان والقيء والتعرّق وزيادة إفراز اللعاب.

طريقة الإعطاء

يُعطى زانوميلين عن طريق الفم بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم على هيئة كبسولات تحت الاسم التجاري كوبينفي (COBENFY). ويُؤخذ عادةً مرتين يوميًا، صباحًا ومساءً، على معدة فارغة مع الماء. وينبغي تناوله قبل الوجبات بساعة واحدة على الأقل أو بعدها بساعتين على الأقل. ويجب ابتلاع الكبسولة كاملةً دون سحقها أو مضغها أو فتحها. وتُزاد الجرعة تدريجيًا بحسب استجابة المريض ومدى تحمّله، تحت إشراف طبي.

الجرعات والتركيزات

يتوفّر زانوميلين بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم تحت الاسم التجاري كوبينفي (COBENFY) على هيئة كبسولات فموية. وتشمل التركيزات المتاحة 50 ملغ/20 ملغ، و100 ملغ/20 ملغ، و125 ملغ/30 ملغ «زانوميلين/كلوريد التروسبيوم». وتبلغ الجرعة الابتدائية الموصى بها 50 ملغ/20 ملغ مرتين يوميًا لمدة يومين على الأقل، تليها جرعة 100 ملغ/20 ملغ مرتين يوميًا لمدة خمسة أيام على الأقل. وبحسب استجابة المريض ومدى تحمّله، يمكن زيادة الجرعة إلى 125 ملغ/30 ملغ مرتين يوميًا. وتبلغ الجرعة القصوى الموصى بها للبالغين 125 ملغ/30 ملغ مرتين يوميًا. وقد يحتاج كبار السن إلى زيادة الجرعة بوتيرة أبطأ، بجرعة قصوى تبلغ 100 ملغ/20 ملغ مرتين يوميًا.

التداخلات الدوائية

قد يتداخل زانوميلين، عند استخدامه بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم، مع عدة أدوية ويؤثّر في نشاطها العلاجي. وقد تزيد مثبّطات CYP2D6 القوية مستويات زانوميلين في الدم وخطر الآثار الجانبية. وقد يزيد الاستخدام المتزامن مع مضادات المسكارين الأخرى الآثار الجانبية المضادة للكولين، مثل جفاف الفم والإمساك وتشوّش الرؤية واحتباس البول. كما قد تزيد الأدوية التي تُطرح عبر الإفراز الأنبوبي الكلوي تركيز كلوريد التروسبيوم في الجسم. وقد يرفع زانوميلين أيضًا مستويات بعض الأدوية التي تُعدّ ركائز لإنزيم CYP3A4 والبروتين السكري P، مما قد يزيد آثارها الجانبية.

التداخلات مع الطعام

يُعطى زانوميلين بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم تحت الاسم التجاري كوبينفي (COBENFY). ويمكن أن يؤثّر تناول الطعام في امتصاص هذا المستحضر المركّب. فقد يقلّل تناوله مع الوجبات امتصاص كلوريد التروسبيوم بدرجة كبيرة، بينما قد يزيد الطعام التعرّض الكلي لزانوميلين. ويمكن للوجبات الغنية بالدهون أن تزيد التعرّض لزانوميلين بنحو 30%، وتقلّل التعرّض لكلوريد التروسبيوم بنحو 85–90%.

موانع الاستعمال

يُمنع استخدام زانوميلين بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم لدى المرضى المصابين باحتباس البول، أو احتباس محتويات المعدة، أو الزَرَق ضيّق الزاوية غير المعالج، أو فرط حساسية معروف تجاه الدواء أو مكوّناته. وينبغي تجنّبه أيضًا لدى المرضى المصابين بقصور كبدي متوسط أو شديد. ويلزم توخّي الحذر لدى المرضى المصابين باضطرابات الكلى، أو انسداد الجهاز الهضمي، أو أمراض القلب والأوعية الدموية. ويجب إجراء تقييم طبي مناسب قبل بدء العلاج للوقاية من المضاعفات وضمان الاستخدام الآمن للدواء.

الآثار الجانبية

• الغثيان.

• القيء.

• الإمساك.

• الإسهال.

• ألم البطن.

• عسر الهضم.

• حرقة المعدة.

• زيادة معدّل ضربات القلب «تسرّع القلب».

• ارتفاع ضغط الدم.

• الدوخة.

• جفاف الفم.

• تشوّش الرؤية.

الجرعة الزائدة

قد تؤدي الجرعة الزائدة من زانوميلين بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم (COBENFY) إلى تأثيرات كولينية أو مضادة للكولين مفرطة في الجسم. وقد تشمل الأعراض النوبات التشنّجية، والقيء، والإسهال، وألم البطن، والتعرّق المفرط، وزيادة إفراز اللعاب، والارتباك، والهياج، والدوخة، وتسرّع القلب، وارتفاع ضغط الدم، وتشوّش الرؤية، وجفاف الفم، واحتباس البول. وفي الحالات الشديدة، قد تؤدي الجرعة الزائدة إلى مضاعفات خطيرة في الجهاز العصبي والقلب والأوعية الدموية. وتستلزم هذه الحالة عناية طبية فورية. ويشمل التدبير العلاج الداعم، والمراقبة الدقيقة للعلامات الحيوية، والتدبير الطبي المناسب للأعراض.

السُمّية

قد تحدث سُمّية زانوميلين، وخصوصًا عند استخدامه بالاشتراك مع كلوريد التروسبيوم (COBENFY)، نتيجة النشاط الكوليني والمضاد للكولين المفرط في الجسم. وقد تؤثّر في الجهاز الهضمي، والقلب والأوعية الدموية، والجهاز العصبي المركزي. وتشمل أعراض السُمّية المحتملة التعرّق المفرط، وزيادة إفراز اللعاب، والغثيان، والقيء، والإسهال، وألم البطن، والدوخة، وتسرّع القلب، وارتفاع ضغط الدم، وجفاف الفم، وتشوّش الرؤية، والارتباك، والهياج. وفي الحالات الشديدة، قد تحدث نوبات تشنّجية، وانخفاض في ضغط الدم، وانسداد الأمعاء، واحتباس البول. وقد يكون كبار السن أكثر عرضة للتأثيرات المضادة للكولين. ويشمل التدبير الحصول على عناية طبية فورية، وتقديم العلاج الداعم، ومراقبة العلامات الحيوية، وعلاج الأعراض بصورة مناسبة تحت إشراف طبي.