Xanoméline

NOMS COMMERCIAUX

COBENFY – xanoméline et chlorure de trospium.

KarXT – Ancien nom de développement de l'association xanoméline-trospium.

MÉCANISME D'ACTION

La xanoméline agit comme un agoniste des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine, stimulant principalement les récepteurs M1 et M4 dans le système nerveux central. Elle active ces récepteurs dans le cerveau et aide à réguler l'activité des neurotransmetteurs, notamment au niveau des voies dopaminergiques et glutamatergiques. Cela améliore la communication neuronale et contribue à réduire les symptômes de la schizophrénie. Contrairement aux antipsychotiques traditionnels, la xanoméline ne bloque pas directement les récepteurs dopaminergiques D2. Elle est associée au chlorure de trospium, qui bloque les récepteurs muscariniques périphériques afin d'atténuer les effets secondaires cholinergiques indésirables.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

La xanoméline est administrée par voie orale en association avec le chlorure de trospium et est absorbée par le tractus gastro-intestinal pour passer dans la circulation sanguine. Après administration orale, elle atteint sa concentration plasmatique maximale (Tmax) en environ 2 heures. La prise alimentaire a une incidence minimale sur l’absorption de la xanoméline, bien qu’un repas riche en graisses puisse augmenter l’exposition globale (ASC) d’environ 30 %. La concentration plasmatique du médicament augmente en fonction de la dose administrée, et un état d’équilibre est atteint en 3 à 5 jours environ dans le cadre d’une administration régulière. Il est recommandé de prendre ce médicament combiné à jeun, conformément à la prescription.

Distribution

Après son absorption dans la circulation sanguine, la xanoméline se distribue largement dans tout l'organisme. Son volume apparent de distribution est élevé, atteignant environ 10 800 litres, ce qui témoigne d'une diffusion importante dans les tissus corporels. Elle présente un taux de liaison aux protéines plasmatiques élevé, d'environ 95 %. La substance se répartit dans divers tissus, notamment au sein du système nerveux central, où elle agit sur les récepteurs muscariniques M1 et M4 présents dans le cerveau. Cette distribution contribue aux effets thérapeutiques de la xanoméline chez les patients atteints de schizophrénie.

Métabolisme

Après administration orale, la xanoméline subit un métabolisme hépatique important. Ce processus fait principalement intervenir le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP450), et plus particulièrement les isoenzymes CYP2D6, CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9 et CYP2C19. La xanoméline est également métabolisée par des flavine-monooxygénases, principalement les FMO1 et FMO3. Ces mécanismes métaboliques transforment la xanoméline en divers métabolites avant son élimination de l'organisme. La fonction hépatique joue un rôle déterminant dans ce métabolisme ; ainsi, chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'exposition au médicament peut se trouver augmentée. Par conséquent, il convient d'évaluer la fonction hépatique avant et pendant le traitement, lorsque cela est cliniquement justifié.

Élimination

Après avoir été largement métabolisée dans le foie, la xanoméline est éliminée de l'organisme principalement par les urines et les selles. Environ 78 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines, essentiellement sous forme de métabolites, tandis qu'environ 12 % sont éliminés par les selles. Moins de 0,01 % de la substance est excrété sous forme inchangée dans les urines. La xanoméline présente une demi-vie d'élimination d'environ 5 heures et une clairance apparente d'environ 1 950 L/heure. L'élimination du médicament s'opère par des processus métaboliques, suivis d'une excrétion rénale et fécale.

PHARMACODYNAMIE

La xanoméline est un agoniste des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine ; elle agit principalement sur les récepteurs M1 et M4 situés dans le système nerveux central. En stimulant ces récepteurs cérébraux, elle contribue à réguler l'activité des neurotransmetteurs, notamment la signalisation liée à la dopamine et au glutamate. L'activation des récepteurs M1 favorise les fonctions cognitives telles que la mémoire, l'attention et l'apprentissage, tandis que l'activation des récepteurs M4 contribue à réguler l'activité dopaminergique et à atténuer les symptômes psychotiques. Contrairement aux antipsychotiques classiques, la xanomeline ne bloque pas directement les récepteurs D2 de la dopamine. Elle contribue à améliorer les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie via la voie cholinergique. La xanomeline est associée au chlorure de trospium, qui bloque les récepteurs muscariniques périphériques et réduit les effets secondaires cholinergiques indésirables tels que nausées, vomissements, transpiration et hypersalivation.

ADMINISTRATION

La xanoméline est administrée par voie orale en association avec le chlorure de trospium, sous forme de gélules commercialisées sous le nom de COBENFY. Le traitement est généralement pris deux fois par jour, le matin et le soir, à jeun et avec de l'eau. Le médicament doit être pris au moins une heure avant les repas ou au moins deux heures après les repas. La gélule doit être avalée entière, sans être écrasée, mâchée ni ouverte. La posologie est augmentée progressivement, sous surveillance médicale, en fonction de la réponse et de la tolérance du patient.

POSOLOGIE ET ​​DOSAGE

La xanoméline est disponible en association avec le chlorure de trospium, sous le nom commercial COBENFY, sous forme de gélules orales. Les dosages disponibles sont : 50 mg/20 mg, 100 mg/20 mg et 125 mg/30 mg (xanoméline/chlorure de trospium). La dose initiale recommandée est de 50 mg/20 mg, deux fois par jour, pendant au moins 2 jours, suivie d'une dose de 100 mg/20 mg, deux fois par jour, pendant au moins 5 jours. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la posologie peut être augmentée à 125 mg/30 mg, deux fois par jour. La dose maximale recommandée chez l'adulte est de 125 mg/30 mg, deux fois par jour. Chez les patients âgés, une titration plus lente de la dose peut être nécessaire, avec une dose maximale de 100 mg/20 mg, deux fois par jour.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

La xanoméline, lorsqu'elle est associée au chlorure de trospium, peut interagir avec plusieurs autres médicaments et en modifier l'activité thérapeutique. Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 peuvent augmenter les taux sanguins de xanoméline et accroître le risque d'effets indésirables. L'utilisation concomitante d'autres médicaments antimuscariniques peut accentuer les effets indésirables anticholinergiques, tels que la sécheresse buccale, la constipation, une vision floue et une rétention urinaire. Les médicaments éliminés par sécrétion tubulaire rénale peuvent entraîner une augmentation de la concentration de chlorure de trospium dans l'organisme. La xanoméline peut également accroître les taux sanguins de certains médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, augmentant ainsi potentiellement le risque d'effets indésirables. 

INTERACTIONS AVEC LES ALIMENTS

La xanoméline est administrée en association avec le chlorure de trospium sous le nom commercial COBENFY. La prise alimentaire peut influencer l'absorption de cette association médicamenteuse. La prise concomitante avec des repas peut réduire de manière significative l'absorption du chlorure de trospium, tandis que les aliments peuvent augmenter l'exposition globale à la xanoméline. Les repas riches en graisses peuvent accroître l'exposition à la xanoméline d'environ 30 % et réduire celle au chlorure de trospium d'environ 85 à 90 %.

CONTRE-INDICATIONS

L'association de la xanoméline et du chlorure de trospium est contre-indiquée chez les patients présentant une rétention urinaire, une rétention gastrique, un glaucome à angle fermé non traité, ou une hypersensibilité connue au médicament ou à l'un de ses composants. Son utilisation doit également être évitée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des troubles rénaux, une obstruction gastro-intestinale ou des affections cardiovasculaires. Une évaluation médicale appropriée est nécessaire avant d'initier le traitement, afin de prévenir toute complication et de garantir une utilisation sûre du médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES

•    Nausées

•    Vomissements

•    Constipation

•    Diarrhée

•    Douleurs abdominales

•    Indigestion

•    Brûlures d’estomac

•    Accélération de la fréquence cardiaque (tachycardie)

•    Hypertension artérielle

•    Étourdissements

•    Sécheresse buccale

•    Vision floue

Surdosage

Un surdosage en xanoméline associée au chlorure de trospium (COBENFY) peut entraîner des effets cholinergiques ou anticholinergiques excessifs dans l’organisme. Les symptômes peuvent inclure des convulsions, des vomissements, une diarrhée, des douleurs abdominales, une transpiration excessive, une hypersalivation, une confusion, une agitation, des étourdissements, une accélération du rythme cardiaque, une hypertension artérielle, une vision floue, une sécheresse buccale et une rétention urinaire. Dans les cas graves, un surdosage peut entraîner des complications neurologiques et cardiovasculaires sérieuses. Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire. La prise en charge comprend un traitement de soutien, une surveillance étroite des signes vitaux et une gestion médicale appropriée des symptômes.

TOXICITÉ

La toxicité de la xanoméline, en particulier lorsqu’elle est utilisée en association avec le chlorure de trospium (COBENFY), peut survenir en raison d’une activité cholinergique et anticholinergique excessive dans l’organisme. Elle peut affecter les systèmes gastro-intestinal, cardiovasculaire et nerveux central. Les symptômes de toxicité peuvent inclure une transpiration excessive, une hypersalivation, des nausées, des vomissements, une diarrhée, des douleurs abdominales, des étourdissements, une accélération du rythme cardiaque, une augmentation de la tension artérielle, une sécheresse buccale, une vision floue, une confusion et une agitation. Dans les cas graves, des convulsions, une hypotension artérielle, une occlusion intestinale et une rétention urinaire peuvent survenir. Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets anticholinergiques. La prise en charge nécessite une intervention médicale immédiate, un traitement de soutien, une surveillance des signes vitaux et un traitement approprié des symptômes sous surveillance médicale.