Resmétirom

MÉCANISME D'ACTION

Le resmétirom stimulait sélectivement le récepteur bêta de l'hormone thyroïdienne, un récepteur présent principalement dans le foie. Suite à l'activation du récepteur, il activait les voies métaboliques impliquées dans l'utilisation et la dégradation des acides gras. Cette activité contribuait à réguler le métabolisme lipidique hépatique et à réduire l'accumulation excessive de graisse dans les cellules hépatiques. Le resmétirom influençait également le métabolisme du cholestérol dans le foie, favorisant l'élimination du cholestérol en excès. Grâce à ces effets combinés sur le métabolisme des lipides et du cholestérol, le médicament contribuait à réduire la stéatose hépatique et visait à améliorer les lésions hépatiques et la fibrose associées à la NASH.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Après administration orale, le resmétirom était absorbé et les concentrations plasmatiques maximales atteignaient leur maximum en quelques heures. L'alimentation influençait la quantité de médicament atteignant la circulation systémique, bien que l'administration soit possible avec ou sans nourriture. Après absorption, le médicament passait dans la circulation sanguine et devenait disponible pour exercer ses effets pharmacologiques.

Distribution

Une fois absorbé, le resmétirom était distribué dans la circulation systémique, avec une exposition substantielle au niveau du foie, qui représentait son principal site d'activité pharmacologique. Une grande proportion du resmétirom circulant était liée aux protéines plasmatiques. Cette liaison protéique importante affectait la quantité de médicament libre disponible dans la circulation.

Métabolisme

Le resmétirom était fortement métabolisé dans le foie. Le métabolisme oxydatif s'effectuait principalement par les voies du cytochrome P450, le CYP2C8 jouant un rôle majeur et le CYP3A contribuant dans une moindre mesure. Les métabolites résultants subissaient des transformations métaboliques supplémentaires, notamment la conjugaison, avant d'être éliminés de l'organisme.

Élimination

L'élimination se faisait principalement par voie fécale, tandis qu'une faible quantité du médicament administré et de ses métabolites était retrouvée dans les urines. La demi-vie terminale du resmetirom était de l'ordre de quelques heures, bien que certains métabolites persistent plus longtemps dans la circulation. Globalement, le métabolisme hépatique, suivi de l'excrétion biliaire et fécale, constituait la principale voie d'élimination du resmetirom.

PHARMACODYNAMIE

Le resmetirom était un agoniste sélectif, actif par voie orale, du récepteur bêta de l'hormone thyroïdienne (THR-β), dont les principaux effets se manifestaient au niveau du foie. En stimulant le THR-β, il influençait les voies métaboliques hépatiques impliquées dans le métabolisme des lipides et favorisait l'oxydation des acides gras. Ces actions ont contribué à diminuer l'accumulation de triglycérides dans le foie et ont favorisé l'amélioration de la stéatose hépatique anormale associée à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) non cirrhotique accompagnée d'une fibrose modérée à avancée. Le resmetirom a également induit des modifications favorables des paramètres lipidiques athérogènes circulants, notamment une réduction du cholestérol LDL et de l'apolipoprotéine B.

ADMINISTRATION

Le resmetirom était administré par voie orale une fois par jour. Son administration n'était pas liée aux repas ; le médicament pouvait donc être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé devait être avalé entier avec un liquide et ne devait pas être écrasé, mâché ni dissous. Le traitement était généralement maintenu sur une période prolongée conformément au plan de traitement prescrit.

POSOLOGIE ET DOSAGE

La dose quotidienne de resmetirom était déterminée en fonction du poids corporel du patient. Les patients pesant moins de 100 kg recevaient 80 mg une fois par jour, tandis que ceux pesant 100 kg ou plus recevaient 100 mg une fois par jour. Resmetirom était fourni sous forme de comprimés oraux contenant 60 mg, 80 mg ou 100 mg de principe actif. En cas d'administration concomitante de resmetirom et de médicaments connus pour modifier son exposition, une adaptation posologique pouvait s'avérer nécessaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

• Resmetirom a été associé à plusieurs interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. L'utilisation concomitante de certaines statines pouvait augmenter l'exposition aux statines et, par conséquent, accroître le risque d'effets indésirables liés aux statines, notamment une toxicité musculaire. Cette interaction concernait l'atorvastatine, la rosuvastatine, la simvastatine et la pravastatine, et une surveillance appropriée ou un ajustement posologique des statines pouvait être nécessaire.

• Les médicaments inhibant le CYP2C8 pouvaient augmenter l'exposition systémique au resmetirom. Les inhibiteurs puissants du CYP2C8 Les inhibiteurs, y compris le gemfibrozil, étaient généralement évités. Lorsque le resmétirom était utilisé avec un inhibiteur modéré du CYP2C8 tel que le clopidogrel, une réduction de la dose de resmétirom pouvait s'avérer nécessaire.

• Les inhibiteurs des protéines de transport hépatique OATP1B1 et OATP1B3 pouvaient également augmenter les concentrations de resmétirom. Leur utilisation devait donc être prise en compte lors de l'instauration ou de la poursuite du traitement par resmétirom.

• Le resmétirom pouvait également augmenter l'exposition à la warfarine, nécessitant une surveillance plus étroite de l'anticoagulation en cas d'utilisation concomitante des deux médicaments.

• Le resmétirom agissant via les voies des récepteurs des hormones thyroïdiennes, il pouvait affecter les résultats des analyses de laboratoire liées à la thyroïde. La fonction thyroïdienne était donc surveillée pendant le traitement, en particulier chez les personnes recevant déjà un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

Le resmétirom pouvait être administré au cours des repas ou à jeun. Les aliments n'entraînaient pas de modification cliniquement significative de l'exposition globale au médicament ; par conséquent, aucun ajustement posologique spécifique en fonction des repas n'était généralement requis. Toutefois, des interactions cliniquement pertinentes pouvaient survenir lorsque le resmétirom était utilisé avec d'autres médicaments, notamment les statines, et ces associations nécessitaient une attention particulière pendant le traitement.

CONTRE-INDICATIONS

Le resmétirom était contre-indiqué chez les personnes ayant présenté une hypersensibilité au resmétirom ou à l'un des composants de la formulation. Son utilisation était également déconseillée chez les patients atteints de cirrhose décompensée, car les données relatives à la sécurité et à l'efficacité pour ce groupe n'étaient pas établies.

EFFETS INDÉSIRABLES

• Diarrhée.

• Nausées.

• Prurit (démangeaisons).

• Vomissements.

• Constipation.

• Inconfort ou douleurs abdominales.

• Étourdissements.

• Troubles de la vésicule biliaire.

• Dysfonctionnement hépatique.

SURDOSAGE

Les données cliniques concernant le surdosage en resmétirom étaient limitées. L'ingestion d'une dose supérieure à la dose recommandée pouvait accroître la probabilité ou la gravité des effets indésirables. La prise en charge d'un surdosage reposait principalement sur des mesures de soutien, incluant l'observation du patient, l'évaluation de son état clinique et le traitement des symptômes si nécessaire. Aucun antidote spécifique n'avait été établi pour la toxicité du resmétirom.

TOXICITÉ

Le resmétirom présentait un risque d'effets indésirables hépatiques, en particulier chez les patients souffrant déjà d'une insuffisance hépatique importante. Le traitement a été associé à une élévation des enzymes hépatiques et à d'autres signes évocateurs d'une atteinte hépatique. Les complications liées à la vésicule biliaire ont également été considérées comme un risque potentiel pour la sécurité. Il était donc important de surveiller la fonction hépatique et d'être attentif à l'apparition ou à l'aggravation de symptômes hépatiques ou biliaires au cours du traitement.