Clobazam

MÉCANISME D'ACTION

Le clobazam agit en potentialisant l'activité du neurotransmetteur inhibiteur GABA dans le cerveau. Il se lie aux récepteurs GABA(A) en tant que modulateur allostérique positif, augmentant l'influx d'ions chlorure dans les neurones. Cela entraîne une hyperpolarisation neuronale, une diminution de l'excitabilité et, finalement, des effets anticonvulsivants et anxiolytiques. En tant que 1,5-benzodiazépine, le clobazam possède une structure chimique distincte qui lui permet d'agir comme un agoniste partiel et d'influencer préférentiellement certaines sous-unités du récepteur GABA(A), telles que α2. On pense que cette action sélective procure des bénéfices thérapeutiques avec une probabilité de sédation plus faible que celle des benzodiazépines classiques. Le clobazam et son métabolite actif, le N-desméthylclobazam (norclobazam), contribuent tous deux à ses effets cliniques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption

Le clobazam est rapidement et efficacement absorbé après administration orale, atteignant des concentrations plasmatiques maximales en environ 0,5 à 4 heures (Tmax) et présentant une biodisponibilité orale élevée d'environ 87 %.

Distribution

Le clobazam présente un volume de distribution important, généralement rapporté à environ 99 à 120 litres, soit environ 0,87 à 1,83 L/kg, ce qui indique une distribution étendue dans les tissus corporels.

Métabolisme

Le clobazam est principalement métabolisé dans le foie par l'action des enzymes du cytochrome P450. Il est converti en son métabolite actif, le N-desméthylclobazam (norclobazam), principalement par N-déméthylation médiée par le CYP3A4 et par hydroxylation impliquant les CYP2C19 et CYP2C18. Le norclobazam joue un rôle majeur dans l'activité anticonvulsivante du médicament et, lors d'un traitement à long terme, atteint des concentrations plasmatiques beaucoup plus élevées que le composé parent. Ce processus métabolique est influencé par les différences génétiques du CYP2C19 (les personnes métaboliseurs lents ayant tendance à présenter des taux de norclobazam élevés) ainsi que par les interactions médicamenteuses, ce qui rend un ajustement posologique prudent important.

Élimination

Le clobazam est éliminé principalement par voie urinaire et, dans une moindre mesure, par les fèces après un métabolisme hépatique important, principalement en son métabolite actif, le norclobazam (N-CLB). Environ 82 % du clobazam est excrété dans les urines et environ 11 % dans les fèces, seulement environ 3 % du médicament initial étant éliminé sous forme inchangée.

PHARMACODYNAMIE

Le clobazam est une 1,5-benzodiazépine qui agit comme modulateur allostérique positif du récepteur GABA{A}. Son profil pharmacodynamique se caractérise par une efficacité anticonvulsivante et anxiolytique élevée avec un profil sédatif réduit par rapport aux 1,4-benzodiazépines traditionnelles comme le diazépam.

POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION

• Administré par voie orale (comprimé, suspension, film oral)

• Peut être pris avec ou sans nourriture

Dose initiale :

• ≥ 30 kg : 10 mg/jour.

• <30 kg : 5 mg/jour.

Dose maximale :

• ≥30 kg : 40 mg/jour

• <30 kg : 20 mg/jour

• La dose doit être répartie en deux prises quotidiennes.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Le clobazam est associé à d'importantes interactions médicamenteuses qui peuvent augmenter considérablement le risque d'effets indésirables graves, notamment une sédation extrême, une dépression respiratoire, un coma et le décès, en particulier lorsqu'il est associé aux opioïdes, à l'alcool, aux sédatifs-hypnotiques, aux anxiolytiques et à certains antidépresseurs. Ces associations doivent être évitées autant que possible ou utilisées uniquement sous surveillance médicale étroite. Il interagit également avec certains antifongiques, certains antibiotiques et d'autres antiépileptiques ; par exemple, le valproate peut augmenter les concentrations de clobazam ou de norclobazam. De plus, le clobazam peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, et ses concentrations peuvent être augmentées ou diminuées par les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4. Les patients doivent Il est important d'informer systématiquement son professionnel de santé de tous les médicaments, compléments alimentaires et de la consommation d'alcool, car des ajustements de dose et une surveillance étroite sont souvent nécessaires.

INTERACTIONS ALIMENTAIRES

Le clobazam présente peu de restrictions alimentaires spécifiques, mais certaines précautions sont importantes : éviter l'alcool, car il peut augmenter la somnolence et les vertiges ; limiter la consommation de pamplemousse, qui peut augmenter les concentrations du médicament ; et noter que les repas riches en graisses peuvent ralentir l'absorption. Une interaction notable se produit avec le régime cétogène, qui peut réduire significativement les taux de clobazam et nécessiter des ajustements de dose. En général, la plupart des aliments n'affectent pas l'absorption, mais les patients doivent consulter leur médecin avant d'apporter des modifications à leur régime alimentaire ou de prendre des compléments.

CONTRE-INDICATIONS

Le clobazam est contre-indiqué chez les personnes présentant une hypersensibilité aux benzodiazépines, des antécédents de dépendance aux drogues ou à l'alcool, des affections respiratoires graves telles que l'apnée du sommeil ou l'insuffisance respiratoire, une maladie hépatique grave et pendant le premier trimestre de la grossesse en raison du risque de malformations fœtales. Il peut également exacerber la faiblesse musculaire dans des affections telles que la myasthénie. L'association du clobazam avec des opioïdes, de l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central doit être strictement évitée, car elle peut entraîner une sédation profonde et une dépression respiratoire dangereuse.

EFFETS SECONDAIRES

• Somnolence, envie de dormir, fatigue.

• Vertiges, mauvaise coordination, démarche instable.

• Irritabilité, agressivité, agitation.

• Fatigue.

• Maux de tête.

• Nausées, constipation, sécheresse buccale, diminution de l'appétit.

• Difficultés de concentration, troubles de la mémoire.

• Troubles de la parole.

SURDOSAGE

• Somnolence extrême, faiblesse, léthargie, apathie.

• Confusion, altération des fonctions mentales, désorientation, troubles de la mémoire.

• Difficultés d'élocution, troubles de la parole, difficultés à former des mots.

• Instabilité, mauvaise coordination musculaire ou difficultés à marcher.

• Respiration lente ou superficielle.

• Vertiges, étourdissements, évanouissements.

• Coloration bleutée des lèvres ou des ongles (cyanose).

• Coma ou perte de conscience.

TOXICITÉ

La toxicité du clobazam provoque principalement une dépression du système nerveux central, avec des symptômes de surdosage incluant une somnolence marquée, une confusion, une altération de la coordination, une respiration lente ou superficielle et une perte de conscience, pouvant évoluer vers une insuffisance respiratoire. Il peut également, dans de rares cas, déclencher des réactions cutanées graves, telles que le syndrome DRESS, et présente des risques potentiels pour le développement fœtal pendant la grossesse. Tout signe de surdosage ou d'hypersensibilité nécessite une attention médicale immédiate.