La ciclosporine (également orthographiée cyclosporine) est un puissant immunosuppresseur et inhibiteur de la calcineurine, principalement utilisé pour prévenir le rejet des organes transplantés tels que le rein, le foie, le cœur et la moelle osseuse, ainsi que pour traiter certaines maladies auto-immunes. Elle a été découverte en 1970 par des scientifiques de Sandoz à partir du champignon Tolypocladium inflatum et initialement étudiée pour ses propriétés antifongiques. En 1972, l'équipe de Jean Borel a identifié son puissant effet immunosuppresseur, qui inhibe sélectivement les lymphocytes et réduit considérablement le rejet des organes. Les essais cliniques menés à la fin des années 1970 ont abouti à la première greffe de rein réussie grâce à la ciclosporine en 1980, et le médicament a été approuvé par la FDA en 1983, devenant rapidement le traitement de référence pour l'immunosuppression en transplantation.
NOMS DE MARQUE
La ciclosporine (Cyclosporine) est commercialisée sous les noms de Gengraf, Neoral et Sandimmune. D'autres marques, comme Restasis, Cequa et Ikervis, sont principalement utilisées pour le traitement de certaines affections oculaires.
Neoral : Forme microémulsion pour une meilleure absorption et des concentrations sanguines stables.
Sandimmune : Formulation originale ; l'absorption peut être variable.
Gengraf : Autre forme microémulsion similaire à Neoral.
Ciclosporine générique : Disponible sous forme de capsules, de solution buvable et de solution injectable.
MÉCANISME D'ACTION
La ciclosporine est un immunosuppresseur qui inhibe principalement l'activation des lymphocytes T. Elle se lie à la protéine cytoplasmique cyclophiline, formant un complexe qui inhibe la calcineurine. Cela empêche la transcription de l'interleukine-2 et d'autres cytokines nécessaires à la prolifération des lymphocytes T. En supprimant la réponse immunitaire, elle réduit le risque de rejet de greffe d'organe et traite les maladies auto-immunes. Son effet est sélectif sur les lymphocytes T, laissant les autres composants du système immunitaire relativement intacts.
PHARMACOCINÉTIQUE :
Absorption
La ciclosporine est absorbée de manière variable dans le tractus gastro-intestinal, en fonction de la formulation (microémulsion ou formulation standard).
Distribution
Largement distribuée dans les tissus, fortement liée aux protéines (~90 %), et s'accumule dans le foie, les reins et les tissus lymphoïdes.
Métabolisme
Métabolisée de manière extensive dans le foie par les enzymes CYP3A4.
Élimination :
Principalement éliminée par la bile ; moins de 10 % est excrété sous forme inchangée dans les urines.
PHARMACODYNAMIE
La ciclosporine supprime le système immunitaire en inhibant sélectivement l'activation des lymphocytes T et la production de cytokines. Ses effets immunosuppresseurs réduisent le rejet d'organes chez les patients transplantés et contribuent à la prise en charge des maladies auto-immunes comme le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde. Le médicament est dose-dépendant, et les concentrations thérapeutiques sont surveillées afin d'équilibrer l'efficacité et la toxicité. Son délai d'action est progressif, nécessitant une administration et un suivi réguliers. Une utilisation à long terme peut entraîner une toxicité cumulative si elle n'est pas correctement gérée.
ADMINISTRATION
La ciclosporine est administrée par voie orale (capsules ou solution) ou par voie intraveineuse en milieu hospitalier. Les formes orales en microémulsion sont préférées pour une absorption plus régulière. Les doses sont individualisées en fonction du poids corporel, du type de greffe ou de la maladie auto-immune. Les concentrations sanguines sont régulièrement contrôlées afin de maintenir la plage thérapeutique. Elle doit être prise régulièrement, avec ou sans nourriture, en suivant les instructions spécifiques à la formulation.
POSOLOGIE ET CONCENTRATION
Les doses orales typiques varient de 2 à 6 mg/kg/jour pour les patients transplantés, réparties en deux prises. Les maladies auto-immunes peuvent nécessiter des doses plus faibles. Les ajustements posologiques sont effectués en fonction du suivi des concentrations sanguines. Les formes en microémulsion nécessitent généralement des doses plus faibles que les formulations standard. Une titration posologique prudente est nécessaire chez les patients pédiatriques et les patients atteints d'insuffisance rénale.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
La ciclosporine interagit avec de nombreux médicaments qui affectent le CYP3A4 et la P-glycoprotéine, notamment :
- Kétoconazole, érythromycine (augmentation des taux de ciclosporine)
- Rifampicine, phénytoïne (diminution des taux de ciclosporine)
- AINS et aminosides (augmentation du risque de néphrotoxicité)
Une surveillance étroite est essentielle en cas de co-administration avec d'autres médicaments.
INTERACTIONS ALIMENTAIRES
L'absorption peut être affectée par les repas riches en graisses, le jus de pamplemousse (qui augmente les taux sanguins) et le millepertuis (qui réduit les taux). Il est généralement recommandé de prendre le médicament de manière régulière par rapport aux repas. Éviter les changements brusques de régime alimentaire contribue à maintenir des taux de médicament stables. Une hydratation adéquate est recommandée pour réduire le risque de néphrotoxicité.
CONTRE-INDICATIONS
La ciclosporine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament. L'hypertension artérielle sévère non contrôlée ou les affections malignes constituent des contre-indications relatives. Les infections actives doivent être traitées avant le début du traitement. Une insuffisance hépatique peut nécessiter des ajustements posologiques ou une contre-indication. Une évaluation attentive est nécessaire avant utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement.
EFFETS SECONDAIRES
- Augmentation de la pilosité (hirsutisme), notamment sur le visage, les bras ou le dos.
- Hypertrophie ou sensibilité des gencives (hyperplasie gingivale).
- Tremblements ou secousses incontrôlables.
- Maux de tête.
- Hypertension artérielle.
- Nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales.
- Picotements ou engourdissements dans les mains ou les pieds.
- Fatigue ou lassitude inhabituelle.
- Douleurs et crampes musculaires ou articulaires.
- Acné.
SURDOSAGE
Un surdosage peut entraîner une néphrotoxicité sévère, une hypertension et une neurotoxicité. Les symptômes peuvent inclure des vertiges, des nausées, des vomissements et des tremblements. Le traitement est principalement symptomatique, avec une surveillance attentive de la fonction rénale et des taux de médicament. L'hémodialyse n'est pas efficace en raison de la forte liaison aux protéines. Une attention médicale immédiate est requise en cas de suspicion de surdosage.
TOXICITÉ
La toxicité chronique affecte principalement les reins, entraînant une fibrose interstitielle et une réduction de la fonction rénale. D'autres effets toxiques comprennent une dysfonction hépatique, une neurotoxicité et une susceptibilité accrue aux infections. Les taux sanguins doivent être régulièrement surveillés afin d'éviter une toxicité cumulative. Une détection précoce et un ajustement de la posologie permettent de minimiser les dommages à long terme. Les soins de soutien sont essentiels.Gérer la toxicité sévère.
